Gdy miał 12 lat, zmarł jego ojciec, więc młody Twain musiał rozpocząć pracę zarobkową. Pracował na posyłki, kształcił się na zecera, a nawet uzyskał uprawnienia pilota parostatków pływających na Missisipi (zaciekawionym polecam książkę "Życie na Missisipi").
Mówi się, że jego pseudonim pochodzi z tego okresu – w żargonie pilotów parowców rzecznych mark twain oznacza "zaznacz dwa (sążnie głębokości)".
Dopiero po przeprowadzce na Zachód przedsięwziął kroki w stronę kariery pisarza.
W roku 1870 ożenił się z Olivią Langdon. Od tej pory jego dorobek literacki stale się powiększał. Niektóre z książek, które wówczas napisał, po dziś dzień są lekturami szkolnymi (np. "Książę i Żebrak", "Przygody Tomka Sawyera"). W roku 1893 splajtowało wydawnictwo, w które Twain zainwestował 200 tys. dolarów. Pisarz zaczął mieć poważne problemy finansowe. Wyruszył w długie tury objazdowych odczytów w USA i Europie, zapewniając spłatę długów oraz zgromadzenie nowego majątku.
Mark Twain zmarł z powodu choroby serca kilka miesięcy po śmierci córki.