Największy sukces osiągnął jako autor książek fantastycznonaukowych oraz popularnonaukowych. Większość prac Asimova z zakresu popularyzacji nauki wyjaśnia koncepcje naukowe w sposób historyczny, cofając się w czasie w miarę możliwości jak najdalej, do samych początków rozwoju danej dziedziny. Często podaje narodowości, daty urodzenia i śmierci wspominanych przez siebie naukowców, jak również etymologię i sposoby wymawiania terminów technicznych. Jako przykłady można wymienić Guide to Science, trzytomowy zbiór Understanding Physics oraz Asimov’s Chronology of Science and Discovery.
Asimov, jako autor i redaktor napisał ponad 500 książek, oraz w przybliżeniu 90000 listów i kartek pocztowych, był jednym z najbardziej płodnych pisarzy wszech czasów. Jego prace zostały opublikowane w dziewięciu z dziesięciu głównych kategorii Klasyfikacji Dziesiętnej Deweya
Powszechnie uważany jest za mistrza gatunku fantastyki naukowej. Za życia postrzegany był jako jeden z „Wielkiej Trójki” pisarzy fantastyki naukowej, wraz z Robertem A. Heinleinem oraz Arthurem C. Clarke. Najsłynniejszym dziełem Asimova jest cykl Fundacja; inne znane cykle to Imperium Galaktyczne oraz Roboty, które osadził późnej w tym samym świecie fikcyjnym co Fundacja tworząc spójną „historię przyszłości” dla wszystkich jego książek, w podobny sposób jak uczynili to wcześniej w swojej twórczości Robert A. Heinlein, Cordwainer Smith oraz Poul Anderson. Spod jego pióra wyszły liczne opowiadania, między innymi „Nastanie nocy”, które w roku 1964 głosami członków stowarzyszenia Science Fiction Writers of America zdobyło tytuł opowiadania wszech czasów, przez wielu uznawany do dziś. Pisał również książki kryminalne i fantasy, a pod pseudonimem „Paul French” stworzył młodzieżowy cykl Lucky Starr.
Asimov był wieloletnim członkiem i wiceprezesem Mensy, choć funkcję tę pełnił niechętnie; niektórych członków organizacji opisał jako „dumnych i agresywnych w kwestii swojego IQ”. Więcej przyjemności sprawiało mu piastowanie stanowiska prezesa American Humanist Association. Na jego cześć nazwane zostały asteroida (5020) Asimov, czasopismo Asimov’s Science Fiction, szkoła podstawowa na Brooklynie (Nowy Jork), oraz dwie różne nagrody literackie. Siedmiokrotnie zdobył za swoje książki nagrodę Hugo i dwukrotnie nagrodę Nebula.