W 1935 roku wraz z pierwszą żoną i matką przeniósł się na grecką wyspę Korfu. Wraz ze zmianą klimatu, Durrell rozpoczął pierwsze próby pisarskie.
Po przeczytaniu zaś książki Henry’ego Millera Zwrotnik Raka nawiązał z pisarzem przyjaźń, początkowo korespondencyjną, która zmieniła się w 45 lat ożywionej znajomości. Listy pisarzy zebrano i opublikowano, stanowią zapis intelektualnych pojedynków, ale jednocześnie źródło wiedzy o ich inspiracjach i poglądach na literaturę.
Echa tej przyjaźni i fascynacji pisarstwem Millera można dostrzec w śmiałej i erotyzującej powieści The Black Book, opublikowanej w Paryżu, która w Anglii wydana została dopiero po niespełna 40 latach na fali przemian społecznych lat 70. Wcześniej uważano ją za zbyt odważną.
W 1945 roku Durrell przyjechał na Rodos jako oficer do spraw informacji na archipelag Dodekanezu. Przez pewien czas mieszkał na wyspie w domu na starym muzułmańskim cmentarzu przy meczecie. Nazwał swój dom Villa Celeobolus, na cześć starożytnego władcy Lindos. Obecnie w Villi znajduje się muzeum pamiątek po pisarzu. Swoje doświadczenia z pobytu na Rodos, gdzie przebywał do 1947 roku, zapisał w książce pt. Reflections on a Marine Venus.
Jego młodszym bratem był Gerald Durrell, przyrodnik i pisarz, jeden z twórców koncepcji współczesnych ogrodów zoologicznych.
Jego najsłynniejsze dzieło to tetralogia Kwartet aleksandryjski (The Alexandria Quartet, 1957-60). Po opublikowaniu pierwszych części, Durrella wymieniano wśród kandydatów do Literackiej Nagrody Nobla, do dziś zaś uchodzi za jednego z tych pisarzy, którzy nie otrzymali jej, mimo znacznego wkładu w światową literaturę.