Wychował się w zamożnej rodzinie kupieckiej. W domu jego rodziców spotykała się kulturalna elita Kijowa i Sankt Petersburga. Szestow studiował matematykę i prawo w Moskwie, Berlinie i Kijowie, nie miał akademickiego wykształcenia filozoficznego. Przygotowywał doktorat na temat prawodawstwa dotyczącego klasy robotniczej, ale go nie ukończył. W latach 1896-1914 wiele podróżował po Europie. W 1896 roku w tajemnicy przed rodziną poślubił w Rzymie studentkę medycyny Annę Jelezarowną Berezowską. Przez następne dziesięć lat żyli w różnych miastach, by ich małżeństwo nie wyszło na jaw. W 1898 roku opublikował swoją pierwszą, podpisaną pseudonimem Lew Szestow książkę, Szekspir i jego krytyk Brandes (ros. Шекспир и его критик Брандес). Od początków XX wieku jednocześnie pisał książki filozoficzne i krytyczno-literackie, pracował w firmie swego ojca i podróżował. Rewolucje lutowa i październikowa zastały go w Moskwie. Nie był ich zwolennikiem. W 1920 na zawsze emigrował z Rosji, przez pewien czas mieszkał w Genewie, w końcu osiadł w Paryżu, gdzie wykładał m.in. na Sorbonie. Korespondował m.in. z Husserlem, Buberem, Gilsonem, Bierdiajewem, Bułgakowem.