Szóstka najgroźniejszych wrogów Spider-Mana - Norman Osborn, doktor Otto Octavius, Kraven Łowca, Sandman, Vulture i Electro - zbiegła z aresztu SHIELD. Członkowie złowieszczej grupy zjednoczonej nienawiścią do Człowieka-Pająka postanowiła odpłacić Peterowi Parkerowi za swoje niepowodzenia. Gdy łotrzy wezmą na cel jego najbliższych, bohater stanie przed koniecznością złożenia największej ofiary, by powstrzymać obłąkanych przestępców raz na zawsze.