Jest autorem powieści oraz scenarzystą komiksowym, filmowym. W latach 1965-67 tłumaczył paski komiksowe dla pisma "Le Moustique". Pisał również scenariusze do gagów Gaston, z których André Franquin narysował tylko trzy. W 1968 roku zadebiutował albumem dla dorosłych Epoxy z rysunkami Paula Cuveliera. Razem pracowali również nad serią Corentin. W tym okresie rozpoczął współpracę z tygodnikiem "Tintin", w którym ukazywały się jego komiksy powstałe we współpracy z różnymi rysownikami.
W 1977 roku wraz z Grzegorzem Rosińskim stworzył pierwszy odcinek Thorgala, a później mesjanistycznego Szninkla (1988) oraz rozliczeniowy z mitem Dzikiego Zachodu Western (2001).
Od 1990 roku pisze kolejne odcinki Largo Wincha, dwudziesty tom ukazał się w 2015 roku.
Van Hamme uchodzi za jednego z najpopularniejszych twórców komiksu w Europie. Ze względu na swoje osiągnięcia nazywany jest "Midasem" komiksu.