Wielbiciele nie zawsze pamiętają filmy, z których pochodzą jego ilustracje, ale zawsze bezbłędnie rozpoznają jego charakterystyczny styl, któremu pozostaje wierny od początku działalności filmowej. Rozpoczął pisanie muzyki filmowej w 1955 roku, ale jednocześnie pracował w dziedzinie klasycznej kompozycji i aranżacji. W 1964 roku rozpoczął współpracę z reżyserem Sergio Leone, a także z Bernardo Bertolucci. Dla Leone napisał muzykę do filmów "Za garść dolarów" i "Dobry, zły i brzydki" i szeregu dalszych, tzw. spaghetti westernów. Wkrótce ograniczył wszelkie inne zajęcia i zajął się wyłącznie komponowaniem muzyki filmowej - w sumie do ponad 400 filmów, w tym 30 westernów, które uczyniły go znanym. Otrzymał szereg nagród, w tym pięć nominacji do Oscarów, m.in. za "Misję" i "Nietykalnych". 14 grudnia 2006 Akademia Filmowa przyznała kompozytorowi statuetkę Honorowego Oscara za całokształt twórczości.