Pierwszy utwór (esej) opublikował będąc jeszcze na studiach (1926). Pierwsza jego książka (The Bastard, 1929) została zakazana, a jej nakład skonfiskowany przez władze. Powszechną uwagę zwróciły na niego jednak dopiero dwie powieści osnute na tle zjawisk wielkiego kryzysu na początku lat 30. XX wieku. Droga tytoniowa, budząca początkowo silne kontrowersje, zaliczana jest obecnie do najważniejszych powieści XX stulecia i wymieniona wśród 100 najistotniejszych powieści amerykańskich XX wieku. Za ogłoszenie drukiem Poletka Pana Boga został przejściowo aresztowany (1933), choć później sądownie uwolniony od zarzutów. Podczas II wojny światowej uzyskał zezwolenie na wyjazd do ZSRR, co umożliwiło mu pobyt na Ukrainie jako korespondentowi wojennemu i dokumentowanie ówczesnych wydarzeń; wydał wtedy tomy reportaży (1942).