Wallace wywodził się ze środowiska akademickiego, oboje rodzice byli wykładowcami, on sam także uczył studentów. Pisał w stylu postmodernistów typu Pynchona, używał mało znanych, „słownikowych” wyrazów, w powieści Infinite Jest mnóstwo jest przypisów. Postaci są często ekscentryczne jak u Johna Irvinga. The Broom of the System to powieść o codziennych potyczkach z życiem 24-letniej pracownicy centrali telefonicznej. Z kolei 1080-stronicowy Infinite Jest dzieje się w Bostoniew niedalekiej przyszłości (wobec roku 1996) i porusza szereg tematów dotyczących kultury popularnej, problemów współczesnej cywilizacji, globalizacji, reklamy, ekologii. Tytuł pochodzi z Hamleta. Sztandarowa powieść epoki clintowskiej.
Popełnił samobójstwo przez powieszenie; od wielu lat cierpiał na depresję.